上期摘要：从现有药物看乙肝临床治疗的现状、指出不明确治疗应该达到的标准或目的是当前最常见的认识误区。

　　农历丁亥年又是一轮“猪年”，有好事者要挖掘猪的优秀品质来说事，于是新年伊始便有“猪宝宝”、“猪年行大运”等等吉祥词语充斥人们的耳目，善良的人们当然希望美好的祝愿都能变为现实，而事实上生活中也经常会有一些令人惊喜的事情发生。这不，股市牛气冲天，让股民们大赚特赚，前不多久，还有专家指出“3000点是泡沫破灭的临界值”，而前几天已经突破4000点大关了，专家大跌眼镜，但有一句话还是要说，“眼前的局势肯定离崩盘越来越近了”！

　　这天刚一上班，就接到了田先生打来的电话，他是某房地产公司的总经理，是我的患者，也是朋友，这位老总患者朋友又是一位老资格的股民，在过去股市那些“艰难”的岁月里，我常常用股神巴菲特的名言“保住本金、保住本金、保住本金”来“教训”他，而他却用金融大鳄索罗斯要善于冒险的精神来反击我，就算喝了很多“水”，也不愿轻易上岸，想必是苦尽甘来，今日要跟我报喜来了吧，我刚要抢先恭喜他，免得又要我来领教什么讨厌的索罗斯，却只听电话那头传来他少有的焦急的声音：“不好了，出事了！”我深知这位朋友的禀性，股票亏了，生意赔了都从来不当一回“事”的，更何况股票这次肯定是赚了，还能出什么事呢？那么只有一种情况可能发生——真正的“本金”出事了。

　　田患者大约在十多年前就查出有乙肝表面抗原阳性而E抗原阴性，也就是我们所说的“小三阳”状态，五年前在一次庆功宴后发现转氨酶中等度升高并持续三周未曾复原，自我感觉倒还过得去，经使用护肝降酶药物治疗，肝功能恢复正常，后嘱其定期复查，并要求监测病毒的DNA状况，起初尚能不折不扣遵医嘱，而天长日久，一次次抽血、复查，自然也产生出些厌烦情绪，因为每次复查结果都是病毒携带状态（“小三阳”、肝功能正常，HBV-DNA阴性），弄得他自己都会看化验单了，于是也曾有过几次十分“正式地”对我提出“病毒携带状态出问题或者说病情恶化的概率究竟有多大”之类的咨询，我的回答每次都毫无二致：概率很低，但谁碰上对谁来说都是百分之百，拿自己的身体作“本金”去博弈，一旦“套牢”则很难“解套”。他当然也知道，所谓索罗斯精神在这里肯定是不起作用的，然而，由于自我感觉良好，加之“房地产业务”、“股务”繁忙，恐怕有很长时间“忘了”做体检了。

　　“高尔夫俱乐部赠送一张贵宾体检套餐卡，检查结果出来后那边医生说我变异了，哦，不对，是我体内乙肝病毒变异了，我是不是百分之百了，怎么这么好彩！真是亏了老本了，有没有搞错啊！什么叫变异啊！”

　　见多了对检验结果有疑义的患者，他们此时的心情其实就是太“信任”眼前的结果而就像一个落水的人希望能抓住哪怕是一根稻草也好。

　　我熟悉那家贵宾体检机构，其技术和设备均是一流的，其检查结果的可信度也是相当高的。具体结果是：HBV-DNA阳性！乙肝表面抗原阳性、E抗原阴性，肝功能轻度损害！肝纤四项有一项轻度升高！不错，“小三阳”状态，HBV-DNA呈阳性者，临床称之为乙肝病毒变异。

　　什么叫变异呢？变：变化、改变之意；异：不同，有区别之意，一般人看到这个字眼很容易联想到怪异、灵异、鬼异、异形等词所包含的意境，同时也就自然生出一种恐怖的气氛，似乎就要大难临头了，田总们也就立马成了田患者们了。“变异”是生物遗传学中的一个专用名词，它是指携带遗传信息、密码的生物基因结构上的某一处或某几处发生了改变而使得正常遗传信息发生错误表达，导致新一代生物个体的生物学特征也相应发生变化。乙肝病毒的基因组（HBV-DNA）为一环状双股DNA（脱氧核糖核酸），现已知其中含有四个互相有重叠的病毒蛋白的编码区，分别成为s基因、c基因、p基因和x基因。x基因变异可能与肝细胞癌变有关，s基因变异可导致隐匿性乙肝病毒感染，表现为乙肝病毒表面抗原阴性而HBV-DNA阳性；这两种变异临床十分少见。P基因变异常见于拉米呋定治疗过程中，而使得病毒在复制的过程中产生的新一代病毒对拉米呋定形成耐药性（耐药优势株）；c基因变异由于在G1896A点发生突变形成终止密码子，故不表达HBeAg(E抗原)，产生HBeAg阴性变异株。简单地说，病毒通过复制而产生新一代病毒，由于基因突变（变异）而缺少HBeAg成分（这类患者当然也被当作“小三阳”对待）。在一般情况下——表面抗原阳性、E抗原阴性被认为病毒处在未复制状态，而病毒发生c基因变异后则有复制能力，有无复制能力是需要分别对待的，将“无”误作“有”属于误诊，将“有”误作“无”属重大误诊。

　　病毒（不仅限于乙肝病毒）发生变异的原因常见于病毒欲适应其生存环境、逃避免疫打击、抵抗药物效应及自身进化需要，如人们熟知的流感病毒，由于不断地变异而形成了许多不同的型、亚型即是由于众多变异株而给病毒学家首先在分类上就制造了不小的麻烦，接下来在诸如研究相应的流感疫苗时更要面对变异周期短而研发疫苗需时太长的被动局面，当然也有许多变异并无不良后果，甚至也有由于变异而去掉或减弱原有致病能力的例子：如冠状病毒已是人类的“老熟人”了，本无致病能力，通过变异突然有了强烈致病性，于是有了SARS这一令人说起就会心惊肉跳的综合症名，而后来也可能又是通过变异而去掉了致病性，所以就暂时销声匿迹了。当然这只是推测，尚无严谨的证据，而这里讲的p基因变异和c基因变异则是建立在严格科学证据之上的结论，也是乙肝病毒感染者和医生需要认真对待的事情。

　　P基因变异临床上常见于大三阳（表面抗原、E抗原均为阳性）正在治疗的过程中，其临床意义是治疗无进展，HBV-DNA载量不能下降或反升高，导致治疗失败，多采用换用新的抗病毒药物或多种抗病毒药物联合应用作为应对措施，这类患者除了治疗无效之外，通常不会由于变异而带来比“大三阳”状态更坏的结果。

　　c基因变异临床上常见于“小三阳”（表面抗原阳性、E抗原阴性）而之前是“大三阳”通过治疗后转变到“小三阳”的患者，或者病史很长的“大三阳”自然转变为“小三阳”的患者，有文献报道其发生率高达45％。需要指出的是，其E抗原阴性是一个假象，是由于病毒变异使得复制过程未能表达出E抗原部分而呈现的一种假象，而我们不能忽视病毒正在复制这一事实（通常情况下E抗原阴性则被认为病毒没有复制能力），这也是我们要求“小三阳”状态要定期复查HBV-DNA的主要理由。一旦查到了DNA呈阳性，则有可能判定病毒发生了c基因变异。此种变异的原因除了“自然变异”的过程之外，大多与此前抗病毒治疗所选择的药物和疗程不合理有关。此种变异的后果是形成HBeAg（E抗原）阴性肝炎，并有较大的可能发展到肝硬化和肝癌，前不久有媒体报道“小三阳更容易转变成肝癌”即是从E抗原阴性肝炎发展演变趋势来立论的，以这样的标题（省略了中间过程）来警示读者，抓住读者的眼球，“真是太有才了”。

　　据有关统计资料，E抗原阴性肝炎占所有慢性乙型肝炎的90％，所以正受到国内外肝病专家的高度重视。E抗原阴性肝炎的诊断标准是：表面抗原阳性，E抗原阴性；HBV-DNA阳性（通常应大于105拷贝数）；血清转氨酶升高（持续或间断升高超过正常值上限1.5～2倍以上）。

　　田患者得知自己的检查结果正好符合E抗原阴性肝炎诊断标准时，十分焦急地“质问”我：“那我该怎么办呢，我还有救吗？”我回答他别太紧张，还不到“救”的程度，应该是问有“治”吗？不过可能要有“长治才能久安”的心理准备哦。当然，他应该感谢那张贵宾体检卡——那使得他有机会较早发现“异常情况”，而治疗开始越早，成功几率越大。

　　关于治疗方案，必须符合如下原则：药物选择应当是不易产生耐药性的（如阿得福韦、恩替卡韦等）、对变异病毒有效的一种或多种药物（如中药）联合应用，并且适当考虑使用提高身体免疫力的药物；治疗的时间及疗程：根据具体病情采用个体化疗程，但HBV-DNA转阴后仍需治疗用药则是都必须遵守的规则；抗肝纤维化增生：以中药为主的配伍用药应该能有效地阻止肝纤维增生从而预防肝硬化的发生；患者应该在生活起居、饮食调养方面作出正确的配合。

　　我告诉田患者，根据我最近几年来的病案统计资料，对E抗原阴性肝炎的治愈率在6个月、12个月、18个月及24个月时分别为18％、68％、73％、86％，而能在短时间内治愈的除了病毒含量低、肝功损害轻以外，几乎都是每半年进行一次较全面复查的患者，也差不多都是曾从我这里领取到“贵宾金卡”的患者——从这个意义上看出：我们有理由认为即使是平民百姓也应该有权利并且很容易就能够获得与贵宾一样的服务，从前面的统计数字分析可以推断还是有很多患者不知道定时复查、及时发现问题对于治疗效果有着多么积极的意义，我当然也希望大家都来帮我派发这张“金卡”。

　　大概都能轻易地想象出田患者接下来还会问“什么样的状态比较容易发展到肝硬化呢？”、“如何在生活起居上配合？”这样的问题了。如果说肝纤维增生是肝硬化的病理变化过程的话，那么形成这个病理过程的高危因素，则涉及到许多方面：诸如病程、病毒对肝的损害过程、是否饮酒，甚至患者的体重等，那恐怕要留待下次回答了。

　　专家介绍：王东峰      广东省肝脏病学会学术委员    主任医师    医学硕士

    上海中医药大学研究生毕业，师从中医泰斗裘沛然先生，长期从事中医肝病、肾病、疑难杂症的研究与治疗，特别是独创的“免疫三联疗法”在肝病治疗方面积累了丰富的临床经验，多次应邀参加全国各地的肝病讲学和交流活动，曾出席首届世界中西医结合大会、第二届国际传统医学大会、上海国际肝病研讨会等学术会议，撰写的《早期肝硬化中西医结合疗效分析》、《中西医结合治疗乙肝》等学术论文荣获科技进步一等奖。

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