乙型肝炎病毒(HBV)是一个高变异的病毒，在它逆转录复制过程中，因RNA聚合酶和逆转录酶缺乏校正功能，可使病毒在复制过程中发生一个或多个核苷酸的变异。HBV可以在慢性持续性感染过程中自然变异;也可以受人体免疫应答和疫苗接种，使病毒受免疫压力而导致变异;也可以因各种抗病毒药物治疗诱导病毒变异。

     　HBV对抗病毒药物的耐药分为表型耐药和基因型耐药。表型耐药是指在治疗期间病毒水平上升，一般用抗病毒药物浓度(IC50)测定，IC50增加说明药物敏感性下降或耐药程度增加，需要更大的药物剂量才能抑制变异的病毒。基因型耐药是指病毒聚合酶基因突变，形成新的病毒基因序列，一般采用DNA测序、基因芯片等方法测定。发生变异的病毒常可改变其生物学特性，给慢性乙型肝炎防治带来一系列问题。因此加强HBV变异的研究，具有重要的生物学及临床意义。

    　拉米夫定诱导的YMDD变异

     　拉米夫定是第一个被批准用于治疗慢性乙型肝炎的核苷类似物。它能显著降低HBV DNA水平，并可以使患者肝功能恢复正常和肝脏组织学改善。但是随着用药时间延长，HBV产生耐药让医师和患者顾虑重重。

     　HBV对拉米夫定耐药是HBV DNA聚合酶突变所致。耐药基因位点(YMDD)位于聚合酶的C区(rtM2041或rtM204V)，分别是YMDD中的蛋氨酸(M)被异亮氨酸(I)或缬氨酸(V)所替代，形成YIDD或YVDD变异，这两种变异分别是HBV基因组第739位碱基腺嘌呤被鸟嘌呤取代(A→G)和第741位碱基鸟嘌呤被胸腺嘧啶取代(G→T)。拉米夫定作用靶位为HBV DNA聚合酶C区。有研究表明，拉米夫定与HBV逆转录酶的亲和力与位于第552位氨基酸侧链长度有关，异亮氨酸和缬氨酸取代蛋氨酸，使侧链氨基酸长度缩短，使逆转录酶dNTP结合区增大，不适于拉米夫定结合，从而诱发耐药性。此外，位于逆转录酶B区第528位亮氨酸被蛋氨酸取代(L528M)，可增加HBV的复制能力和耐药性。

     　拉米夫定所诱导的YMDD变异的比例随着服药时间的延长而增加，第1年、2年、3年、4年的耐药发生率分别为14%、38%、49%和66%。当变异株成为优势株时，就可能出现耐药，病毒重新活跃复制，病毒载量升高。

     　变异耐药的结果有以下几种可能:①病毒载量升高，肝功能正常，一般在出现变异的早期;②病毒载量升高，肝功能异常，大多数病例在病毒反弹后的1~4个月时出现转氨酶升高;③个别病例出现病情急剧恶化，肝功能失代偿。出现肝功能失代偿的病例多集中在肝脏基础差或晚期肝病的患者。

     　HBV对拉米夫定耐药导致肝炎急性发作，与宿主的免疫因素和病毒复制有关。病毒滴度高可激活机体抗HBV的细胞免疫反应，如果这种反应足够强大，可实现HBeAg血清转换、HBV DNA消失和机体恢复。如果这种反应不足以抑制病毒复制，则表现为肝功能持续异常。如果这种强大的免疫反应发生在肝脏基础差或晚期肝病患者，则可能出现快速进展的肝功能失代偿，甚至肝衰竭。因此，拉米夫定长期治疗过程中YMDD变异的发生及由此所引发的病毒反弹、肝功能恶化应引起临床医师的关注。在抗病毒药物的选择以及是否延长拉米夫定治疗期限时，要权衡抗病毒效果与出现耐药后可能带来的病情加重之间的利弊，尤其是终末期肝病的病人。

     　在出现病毒变异耐药后，应根据病人的个体情况改用其他抗病毒药物治疗，如干扰素、其他核苷类药物等。但应注意的是，最好将新的抗病毒药物与拉米夫定重叠使用1~3个月，以免造成因突然停用拉米夫定，导致可能还存在的野毒株失去抑制而大量复制，进一步加重病情。