艾滋病疫苗研究的最新进展和挑战

　　前言

　　目前全世界每年有5百万艾滋病病毒新感染病例。艾滋病已经严重毁坏了撒哈拉以南的非洲地区，而且正快速地向印度次大陆和东南亚蔓延。尽管感染者可以获得抗病毒治疗，但终究不能治愈。而且，在多数发展中国家，由于费用昂贵而使抗病毒治疗受到限制。HIV感染对感染者以及社会造成的灾难性后果使得发展一个有效的艾滋病疫苗变得尤为紧迫和重要。

　　然而，艾滋病疫苗的研制面临着史无前例的科学挑战。借鉴传统的抗病毒疫苗的研制方法研制的艾滋病疫苗并不能产生有效的保护。例如，接种减毒活疫苗后，病毒有可能发生突变而恢复其致病性；灭活疫苗以及基于病毒蛋白的疫苗，不能诱导机体产生能够中和在全世界流行的不同基因型病毒的抗体。而且，这些疫苗不能诱导机体产生控制艾滋病病毒在暴露人群中传播所需要的细胞介导的免疫反应。因此，要阻止病毒的传播，需要研制新型的疫苗。

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　　本文就艾滋病病毒特有的生物学特性、评价疫苗的非人灵长类动物模型进行综述。详细论述当前对免疫系统抗病毒的认识，讨论疫苗相关的对抗疾病临床进展的免疫与保护的相关性。对传统疫苗策略不能给艾滋病病毒感染提供保护的研究资料进行分析，重点强调新近发展的可能提供有效免疫保护的疫苗载体。最后概述成功研制有效艾滋病疫苗所必须解决的问题。新的策略方法将解决这些问题，从而给我们提供发展有效的疫苗的途径。

　　艾滋病病毒与非人灵长类动物模型在发展疫苗接种策略时，必须考虑到艾滋病病毒独特的一些传播和复制特点。艾滋病病毒通过性接触、血液以及母婴传播，因此病毒可以穿过黏膜屏障或者直接进入外周血中的T 细胞或者单核细胞/巨嗜细胞内。所以疫苗必须既能诱导黏膜免疫又能诱导系统免疫。由于艾滋病病毒可通过细胞或不通过细胞传播，因此要成功抑制病毒，免疫系统需要既作用于细胞外又作用细胞内的病毒颗粒。因此在抑制病毒传播方面，体液免疫细胞免疫可能都是需要的。

　　最后，也可能是最重要的，是艾滋病病毒本身复制的不精确性。当一个病毒产生一个子代病毒时，首先要经过一个逆转录过程，但是由于缺乏校对机制，这个过程并不精确。几乎每一个新感染细胞内的前病毒基因组序列与感染细胞病毒的基因组序列都有一个核甘酸的差异。导致产生抗原性不同的大量病毒。尽管艾滋病病毒的分离株存在很大差异，但是通过分析它们的序列，可以将它们分为不同的组，即亚型或分支。在西半球和欧洲的流行的艾滋病病毒分离株多数为B 亚型，印度主要为C 亚型。任何有效疫苗设计策略必须要考虑到不同流行株的抗原差异。

　　为选择疫苗在人体的测试方法，所有疫苗都要通过动物模型来评价，艾滋病病毒是灵长类慢病毒家族的一个成员，由于其复制能力的限制，因此不能感染小的实验动物。所以小鼠不能用作评价艾滋病原型疫苗功效的模型。

　　尽管如此，科学家们也发展了几个小实验动物模型，可能有希望用于艾滋病疫苗的测试。这些模型是利用人的淋巴组织对免疫缺陷鼠的免疫系统进行重建而获得。然而，由于艾滋病病毒在人体传播的生物学复杂性不能在鼠身上复制，使得这种模型的使用受到了一定限制。

　　而且，通常的艾滋病病毒分离株不能在猴子身上复制。尽管能感染猩猩，但是其复制水 平并不足以引起临床症状。重要的是，猴免疫缺陷病毒（SIV）感染亚洲短尾猴时能引起与人类艾滋病相似的疾病。这些病毒与艾滋病病毒有很高的同源性，而且其基因组的结构与人艾滋病病毒相同。一些猴免疫缺陷病毒分离株感染短尾猴CD4+记忆T 细胞，能够引起进行性的免疫缺陷，并最终由于机会性感染和肿瘤而死亡。猴/人免疫缺陷嵌合病毒（SHIVs），利用猴免疫缺陷病毒的骨架以及不同的艾滋病病毒外膜蛋白构建而成，这种病毒能够引起短尾猴艾滋病。以上这些研究结果可用于发展猴免疫缺陷病毒以及猴/人免疫缺陷嵌合病毒感染的短尾猴，是探索研制艾滋病疫苗一个非常有用的模型系统。

　　艾滋病病毒传播的免疫抑制

　　在病毒感染的第一周，病毒有一个爆发式的复制，这是艾滋病病毒的在体复制动力学的显著特点。由于病毒进入细胞通常利用CD4和CCR5两个受体，艾滋病病毒选择性地感染和破坏CD4+T细胞。这种早期剧烈的病毒复制由于病毒特异性免疫反应而陡然结束。然而这种免疫反应对病毒复制的抑制并不完全，病毒还在继续复制，几乎在所有慢性感染个体体内都发现有病毒的复制。

　　很多研究结果提示，不论是在感染初期还是在慢性感染阶段，抗病毒抗体在控制艾滋病病毒的传播上似乎没有太关键的作用。尽管个体感染后会产生中和抗体反应，但是这种反应很弱，并且是在感染初期艾滋病病毒的复制得到部分控制后很长时间后才出现这种反应。而且，通过给猴子注入CD20 特异性抗体，使其B细胞耗竭，然后用猴免疫缺陷病毒攻击，发现在感染的早期阶段病毒能被正常地被清除。有趣的是，最近的证据提示抗体介导的免疫压力会导致艾滋病病毒的选择性突变，从而使病毒对中和抗体不敏感。因此，随着艾滋病病毒的复制，产生大量的病毒突变体，而且那些具有复制优势的病毒不受循环血中抗病毒抗体的影响。然而，尽管病毒逃避了自身抗体的中和作用，但是这似乎并不与感染个体的临床恶化程度有相关性。而且，在离体实验中具有中和艾滋病病毒作用的单克隆抗体用于慢性感染病人的治疗，发现对病毒复制的影响不大。这可能是由于中和抗体不能影响已经在细胞内建立的病毒储存库的缘故。

　　尽管中和抗体在清除病毒方面发挥一定的作用，但是对艾滋病病毒的免疫控制主要依靠细胞免疫。对艾滋病病毒的早期感染以及慢性感染的多项研究结果都支持这一论点。感染个体的CD8+T细胞能够抑制自身CD4+T细胞内的艾滋病病毒或猴免疫缺陷病毒的复制，这种抑制作用是通过直接的细胞毒性作用和产生可溶性的抗病毒调节物质来完成。急性感染个体的艾滋病病毒以及猴免疫缺陷病毒病毒复制的早期抑制与病毒特异性CD8+细胞毒性T 淋巴细胞（CTL）反应的出现呈现出短暂的相关性，在慢性感染个体，高水平的细胞毒性T 淋巴细胞反应和病人好的临床状态相关。使用CD8特异性单克隆抗体使猴子的CD8+T细胞耗竭，然后用猴免疫缺陷病毒攻击，发现在感染早期不能控制病毒的复制，在经过快速疾病进程后，动物死亡。而且，显性表位特异性细胞毒性T淋巴细胞选择能逃避免疫识别的艾滋病病毒和猴免疫缺陷病毒变体，这些逃避变体的出现与病毒复制的显著升高以及临床症状恶化呈现短暂的相关性。这些研究结果提示，一个有效的艾滋病疫苗应该能够刺激机体产生强有力的细胞免疫反应。